Les défis du système de santé tunisien en matière de médecine génomique: Focus sur la prise en charge des maladies cancéreuses

Par Lassaâd M’sahli - Parmi les objectifs de tout système de santé national, il y a d’abord, la volonté politique d’augmenter l’espérance de vie en bonne santé, de transformer les maladies mortelles en maladies chroniques tout en optimisant les équilibres entre les bénéfices thérapeutiques, les coûts financiers des traitements et leurs surcoûts de pathogénicité (coûts des effets indésirables), selon les possibilités.

Le cancer représente environ 20 millions de nouveaux cas et 10 millions de décès, par an. En effet, un homme sur huit (1/8) et une femme sur onze (1/11) meurent par cancer, annuellement. Dans ce cas de maladie, les patients, le corps médical et l’Etat affrontent plusieurs difficultés.

Pour le patient, le type de cancer, son pronostic, et son stade d’évolution déterminent la réponse ou non au traitement, donc déterminent l’espérance de vie et son coût économique.

Pour l’équipe médicale, la disponibilité du traitement ou son absence détermine leur champ et leur potentiel d’action dans la prise en charge d’une telle maladie et en termes d’utilité sociale, d’instruction et de recherche académique.

En revanche, l’Etat et ses institutions sont exposés de manière violente, à concilier l’inconciliable, en ayant d’une part l’obligation de défendre l’intérêt général en observant des économies, une rationalisation et une maîtrise des dépenses des deniers publics, et d’autre part, l’obligation contradictoire de garantir les soins à tout citoyen, quel qu’en soit le prix. Les injonctions judiciaires obligeant la CNAM à prendre en charge des cures à plusieurs millions de dinars aggravent le déficit à la fois de la CNAM et de la Pharmacie Centrale de Tunisie (PCT). Elles justifient une meilleure collaboration entre les différents organes de l’Etat et une sensibilisation des magistrats aux problèmes de trésorerie de la CNAM et de la PCT pour unifier et harmoniser les politiques de l’Etat.

D’une manière générale, la prise en charge de la maladie cancéreuse est confrontée à deux problèmes majeurs : les faibles ressources financières et l’hétérogénéité tumorale.

Les ressources financières limitées nous obligent à un usage rationnel des médicaments, en général, et des anticancéreux en particulier, en raison de leur toxicité, de leurs prix exorbitants et de l’importance des coûts des conditions d’administration thérapeutique (unité de préparation stérile, personnel sanitaire qualifié, dispositifs médicaux, solutés de remplissage, hôpital du jour, prise en charge des effets indésirables, alimentation parentérale, traitements adjuvants…).

L’hétérogénéité tumorale, quant à elle, révèle la présence de divers amas cellulaires pouvant varier au niveau du génome, du phénotype et du fonctionnement et pouvant générer soit une résistance au traitement, soit une récurrence de la tumeur voire une émergence d’un clone tumoral plus agressif et plus résistant. Cette variabilité concerne d’une part, les antigènes exprimés à la surface des cellules cancéreuses pouvant brouiller le ciblage des antigènes spécifiques des tissus tumoraux et pouvant conduire à un échec thérapeutique. D’autre part, elle peut altérer la réponse immunitaire en cas de tumeur, soit en facilitant la prolifération des cellules immunitaires favorisant l’aggravation de la maladie, soit en inhibant cette dernière. Ce qui est souhaité.

Cette double problématique oblige les professionnels de santé et les autorités sanitaires à repenser leur stratégie de prise en charge et de prévention de la maladie cancéreuse afin de réduire la mortalité et la perception sociale de fatalité de la maladie cancéreuse.

Les médicaments anticancéreux sont souvent des produits toxiques où la marge thérapeutique efficace est très proche de la dose toxique. Ainsi, il devient important de prédire leur efficacité thérapeutique anticancéreuse et leurs effets indésirables. Ceci comporte plusieurs avantages.

Le premier avantage est pour le patient qui bénéficiera du bon traitement, au bon moment, au bon dosage. Le deuxième avantage est pour le corps médical qui augmentera ses performances curatives et préventives et augmentera sa notoriété académique et scientifique à travers les publications scientifiques. Le troisième avantage est pour l’Etat et ses institutions qui vont réaliser des économies importantes du fait de la réduction des prescriptions arbitraires et infondées des anticancéreux tout en créant des corps de compétences en génomique médicale personnalisée et en pharmacogénomique, deux disciplines scientifiques fort prometteuses.
Les dernières découvertes histo-cytopathologiques comparatives des tissus cancéreux par rapport aux tissus sains à l’aide des techniques de génomique à haut débit ont révélé une multitude de variations génétiques ou épigénétiques, des profils d’expression d’ARNm et des voies de transduction du signal, divers et variés. Ils ont ouvert la voie pour identifier de nouveaux biomarqueurs moléculaires permettant l’amélioration des méthodes actuelles de diagnostic, de pronostic et de réponse thérapeutique.

En effet, l’étude des profils d’expression génique des maladies cancéreuses permet de mieux maîtriser leurs réponses aux anticancéreux et de réaliser un grand nombre des objectifs susmentionnés. A ce titre, la Tunisie dispose déjà de la technicité nécessaire. Il lui reste à allouer les fonds nécessaires pour réussir ce pari. L’article élaboré par une équipe tunisienne du secteur publique dirigée par le professeur Dorra H’Mida mérite attention et encouragement de la part des autorités sanitaires.  
L'article, intitulé "Is Tunisia ready for precision medicine? Challenges of medical genomics within a LMIC healthcare system", traite des défis auxquels la Tunisie est confrontée pour intégrer la médecine de précision, en particulier en ce qui concerne la médecine génomique.

Dans ce document perspectiviste, les auteurs ont spécifié les axes principaux de l’intervention gouvernementale, comme suit :
1) Contexte et progrès actuels: La Tunisie a fait des progrès notables en matière de tests génétiques à haut débit. Cependant, l'utilisation actuelle de ces technologies ne permet pas d'exploiter pleinement les avantages potentiels de la médecine génomique. Des actions gouvernementales peuvent cibler les objectifs suivants:

a) Centralisation des données: Il est recommandé d'adopter un modèle de centralisation des données, tel que le stockage de données d'entreprise ou fédéré. Cela permet de synchroniser et d'intégrer les données OMICS avec les dossiers médicaux électroniques, améliorant ainsi la puissance des analyses
b) Consentement éclairé: Améliorer les modalités de consentement éclairé est crucial, notamment en ce qui concerne les résultats indésirables non liés à l'objectif principal des tests génétiques. Le consentement large et dynamique est suggéré pour s'assurer que les échantillons biologiques et les données sont utilisés de manière durable
c) Gestion des données et sécurité: Pour garantir la sécurité et la confidentialité des données génomiques, il est nécessaire de renforcer les outils et algorithmes existants pour une dé-identification standardisée des informations médicales sensibles et de mettre en place des mécanismes de contrôle d'accès robustes
d) Annotation des données: L'annotation et la phénotypage des données génomiques doivent être flexibles et adaptables pour répondre aux différentes priorités et activités futures. Cela comprend la corrélation des observations phénotypiques avec les marqueurs génétiques pour identifier des modèles de variabilité génétique et de maladies
e) Infrastructure technologique: Développer une infrastructure technologique robuste pour le traitement des données génomiques est essentiel. Cela inclut des ressources informatiques locales ou basées sur le cloud pour le stockage et l'analyse des données, tout en respectant les standards de sécurité et de confidentialité

2) Défis sociaux et économiques: Les contraintes socio-économiques limitent l'engagement des citoyens dans les activités liées à la médecine de précision. La structure sociale et les taux élevés de consanguinité posent des défis spécifiques.

3) Problèmes du système de santé: Le système de santé tunisien manque de certaines composantes essentielles pour une mise en œuvre réussie de la médecine de précision, notamment une infrastructure robuste, des ressources financières suffisantes et un personnel bien formé. Il y a également un accès inégal aux services de conseil génétique et aux installations génomiques.

4) Gestion des données génomiques: Le manque d'infrastructure et de ressources pour gérer et analyser les données génomiques est un obstacle majeur.

5) Solutions proposées: L'article met en évidence la nécessité d'une collaboration accrue entre chercheurs, cliniciens, décideurs politiques et patients pour surmonter ces obstacles et promouvoir la croissance de la médecine de précision en Tunisie. Pour ce faire, les auteurs préconisent cinq principales solutions pour relever les défis liés à la mise en œuvre de la médecine de précision en Tunisie:

1. Consolidation des efforts à travers un projet national

Ce projet serait dirigé par le ministère de la Santé ou une autre institution publique ayant les capacités nécessaires pour coordonner les pratiques complexes de la médecine de précision. Cela inclurait la collecte de fonds, la simplification des processus bureaucratiques, le renforcement des capacités des différentes parties prenantes, la sensibilisation aux enjeux liés aux spécificités sociales tunisiennes, et l'établissement d'un système de suivi efficace.

2. Infrastructure de calcul robuste

Il est essentiel de mettre en place une infrastructure de calcul capable de gérer les données génomiques à haut débit et les métadonnées associées. Cette infrastructure devrait également protéger les données contre les utilisations malveillantes et générer des connaissances informées pouvant être traduites en décisions cliniques concrètes.

3. Phase pilote pour évaluer la rentabilité

Une phase pilote est nécessaire pour évaluer la rentabilité des pratiques de la médecine de précision et des services qui peuvent être mis en œuvre de manière réalisable en Tunisie. Cela aiderait à équilibrer les coûts et les bénéfices de l'implémentation complète de la médecine de précision.

4. Multidisciplinarité accrue dans le système de santé

Au-delà des praticiens médicaux, l'environnement clinique sous le paradigme de la médecine de précision nécessite des contributions substantielles de chercheurs, biostatisticiens, bio-informaticiens, ingénieurs en données, et autres spécialistes.

5. Amélioration de la gestion et de l'accès aux données

La mise en œuvre de principes FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, and Reusable) pour les données est cruciale pour faciliter le traitement itératif et le repurposing des données. Cela inclut également l'amélioration des stratégies d'annotation et de phénotypage pour répondre aux priorités nationales en matière de santé.

En matière de pharmacogénomique et d’un point de vue pratique, les médicaments utilisés en oncologie, ciblant des mutations génétiques spécifiques, sont conçus pour attaquer les cellules cancéreuses de manière plus précise et ciblée.

Pourquoi le ciblage des mutations génétiques est-il important?

Les cancers sont souvent causés par des mutations dans les gènes des cellules qui régulent la croissance et la division cellulaires. Ces mutations peuvent activer des oncogènes (gènes qui favorisent la croissance des tumeurs) ou désactiver des gènes suppresseurs de tumeurs (qui normalement limitent la croissance des tumeurs). Or, les mutations spécifiques peuvent varier d'un patient à l'autre.

Quel est l’intérêt des médicaments ciblés?

Les traitements anticancéreux ciblés sont conçus pour attaquer ces mutations spécifiques. Par exemple, l'imatinib (Gleevec) cible une mutation spécifique dans le gène BCR-ABL, qui est présente dans la leucémie myéloïde chronique. Ces médicaments inhibent les protéines anormales produites par les gènes mutés, ce qui peut ralentir ou arrêter la croissance des cellules cancéreuses.

Quels sont les avantages de l'approche ciblée?

• Efficacité accrue: En ciblant directement les anomalies génétiques spécifiques des cellules cancéreuses, ces médicaments sont généralement plus efficaces que les traitements traditionnels. Cela signifie qu'ils peuvent tuer les cellules cancéreuses plus efficacement tout en épargnant les cellules saines, réduisant ainsi les effets indésirables.

• Moins d'effets indésirables: Les traitements traditionnels comme la chimiothérapie affectent souvent toutes les cellules en division rapide, qu'elles soient cancéreuses ou non, entraînant des effets indésirables comme la perte de cheveux, les nausées et la fatigue. En revanche, les traitements ciblés visent spécifiquement les cellules cancéreuses, ce qui peut réduire les effets indésirables.

• Personnalisation du Traitement: Les médecins peuvent utiliser des tests génétiques pour déterminer quelles mutations spécifiques sont présentes dans les tumeurs d'un patient. Sur cette base, ils peuvent choisir le traitement le plus adapté pour cibler ces mutations. Cela permet une approche personnalisée du traitement, adaptée aux caractéristiques génétiques uniques de chaque patient.

• Surveillance et Ajustement: Les traitements ciblés permettent également une surveillance précise de l'efficacité du traitement. Les médecins peuvent suivre la réponse du patient au traitement et ajuster le plan thérapeutique en conséquence, augmentant ainsi les chances de succès.

Cette approche est consolidée par quelques exemples thérapeutiques anticancéreux influencés par la génomique ou l'épigénétique à l’instar de :
1) Ciblage de mutations spécifiques: Certains traitements sont développés pour cibler des mutations génétiques spécifiques, comme celles trouvées dans les gènes BRCA1 et BRCA2 pour les cancers du sein et de l'ovaire. Les médicaments qui permettent un tel ciblage sont:

• Imatinib (Gleevec): utilisé pour les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) avec mutation BCR-ABL.
• Erlotinib (Tarceva) et Gefitinib (Iressa): pour les cancers du poumon non à petites cellules avec mutations EGFR.
• Crizotinib (Xalkori): cible les cancers du poumon avec réarrangement ALK.

2) Utilisation des inhibiteurs de PARP: Ces médicaments sont particulièrement efficaces chez les patients porteurs de mutations BRCA, car ils exploitent une vulnérabilité dans le mécanisme de réparation de l'ADN des cellules cancéreuses. Ces Inhibiteurs de PARP (Poly ADP-ribose polymerase) sont principalement :

• Olaparib (Lynparza): Utilisé pour les cancers de l'ovaire et du sein avec mutations BRCA1/2.
• Rucaparib (Rubraca): Pour les cancers de l'ovaire avec mutations BRCA.
• Niraparib (Zejula): Également pour les cancers de l'ovaire avec mutations BRCA ou autres déficits de recombinaison homologue.                                                                                

3) La médecine personnalisée: Cette approche utilise les informations génomiques pour personnaliser les traitements en fonction du profil génétique individuel du patient, optimisant ainsi l'efficacité du traitement et minimisant les effets indésirables. Ceci concerne des médicaments comme :

• Vemurafenib (Zelboraf) et Dabrafenib (Tafinlar): Ciblent les mélanomes avec mutations BRAF V600E.
• Trastuzumab (Herceptin): Utilisé pour les cancers du sein HER2-positifs.
• Pembrolizumab (Keytruda) et Nivolumab (Opdivo): Immunothérapies pour divers cancers avec des charges mutationnelles élevées ou instabilité micro-satellitaire (MSI-H).
• Rituximab (MabThera): est un médicament utilisé dans le traitement de certains types de cancers, notamment les lymphomes non hodgkiniens et la leucémie lymphoïde chronique. La génomique joue un rôle crucial dans l'utilisation du Rituximab, car elle permet de personnaliser les traitements en fonction des caractéristiques génétiques spécifiques des patients.

a) Identification des Cibles Thérapeutiques: La génomique aide à identifier les biomarqueurs spécifiques, comme les protéines CD20, sur les cellules cancéreuses, qui sont la cible du Rituximab. Cette identification permet de sélectionner les patients qui bénéficieront le plus du traitement.
b) Personnalisation des Traitements: Les analyses génomiques permettent de comprendre les variations génétiques qui influencent la réponse d'un patient au Rituximab, optimisant ainsi l'efficacité du traitement et minimisant les effets secondaires.
c) Recherche et Développement: La génomique contribue au développement de nouvelles thérapies et à l'amélioration des médicaments existants comme le Rituximab, en découvrant de nouvelles mutations et mécanismes de résistance au traitement.
d) Suivi et Évaluation: La génomique permet de surveiller l'évolution de la maladie et la réponse au traitement en analysant les changements génétiques dans les cellules cancéreuses au fil du temps, aidant ainsi à ajuster les stratégies thérapeutiques.
L'intégration de la génomique dans l'utilisation du Rituximab représente un pas vers une médecine plus précise et personnalisée, augmentant les chances de succès des traitements contre le cancer.

4) Les traitements épigénétiques: Ils incluent des médicaments qui modifient les marques épigénétiques sur l'ADN, influençant l'expression génique et permettant de contrôler la croissance des cellules cancéreuses. Ces médicaments concernent les traitements suivants:

• Azacitidine (Vidaza) et Decitabine (Dacogen): Inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase utilisés pour les syndromes myélodysplasiques.
• Vorinostat (Zolinza) et Romidepsin (Istodax): Inhibiteurs d'histone déacétylase (HDAC) pour les lymphomes T cutanés.

5) Les tests de dépistage génétique: Ils permettent d'identifier les prédispositions génétiques au cancer, permettant ainsi une surveillance accrue et une intervention précoce pour prévenir le développement de la maladie.
En conclusion, les traitements anticancéreux basés sur les mutations génétiques permettent une approche plus ciblée et personnalisée. Ce qui permettrait d’améliorer l'efficacité du traitement et réduire les effets indésirables, tout en offrant de meilleures perspectives pour les patients atteints de cancer et tout en rationnalisant les dépenses pharmaceutiques des soins anticancéreux. Paradoxalement, cela remet en question la pertinence thérapeutique et la rationalité économique de prescrire, dispenser et prendre en charge des anticancéreux en l’absence des tests de dépistage génétique et de ciblage génomique.

Des approches récentes semblent prometteuses pour lutter contre l’hétérogénéité tumorale. Elles concernent des stratégies de ciblage multi-antigènes dans les thérapies à lymphocytes T. D’autres approches se basent sur les caractéristiques génétiques et phénotypiques spécifiques de la tumeur d'un patient pour élaborer une prise en charge personnalisée, à l’instar des organoïdes dérivés de patients (PDO)⁽¹⁾. D’autres stratégies sont fondées sur la combinaison des thérapies telles que la chimiothérapie cytotoxique, l’hormonothérapie, l’immunothérapie et les thérapies ciblées pour une synergie thérapeutique ou une minimisation du risque de résistance.

Tous ces éléments constituent certains des avantages de la génomique médicale et de la pharmacogénomique sans oublier le dépistage et la surveillance continue de l'évolution tumorale et de la réponse au traitement, dont la contribution dans les ajustements thérapeutiques nécessaires pour identifier et traiter les mécanismes émergents de résistance, n’est plus à démontrer. L’espoir étant d’évoluer « vers un système de santé durable à l’ère de la génomique ».

Lassaâd M’sahli
Pharmacien, Clinicien, Pharmacoéconomiste, Chercheur-Enseignant en Droit de la Gouvernance

1) Les PDO sont des structures cellulaires 3D qui proviennent de « cellules souches adultes » dans le tissu du patient et qui peuvent se régénérer pour maintenir et réparer les tissus endommagés. https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2022/09/msc220192/msc220192.html